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近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所基因組學(xué)團(tuán)隊(duì)在轉(zhuǎn)移性癌原發(fā)部位溯源領(lǐng)域取得新進(jìn)展，開發(fā)了一種基于福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）樣本DNA甲基化信息的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性癌癥原發(fā)部位的方法。相關(guān)研究結(jié)果表在國(guó)際期刊Nature Communications 上。
識(shí)別癌癥的原發(fā)部位對(duì)于癌癥續(xù)治療至關(guān)重要。過去二十年中，針對(duì)腫瘤抗原的免疫組織化學(xué)（IHC）為最常用的檢測(cè)手段，但是該技術(shù)易受抗體質(zhì)量及人為因素的影響，僅能夠判定50-65%的轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)部位。約有3-9%的轉(zhuǎn)移癌在臨床上經(jīng)系列檢查和檢測(cè)仍然無法確定其原發(fā)部位，被稱為原發(fā)灶不明腫瘤（CUP）。因此，開發(fā)精準(zhǔn)的CUP組織溯源方法意義重大。
由于DNA甲基化呈現(xiàn)出較強(qiáng)的組織特異性，是組織溯源理想的分子標(biāo)志物，此前健康所基因組學(xué)團(tuán)隊(duì)學(xué)科帶頭人谷紅倉研究員曾報(bào)道簡(jiǎn)化DNA甲基化測(cè)序的技術(shù)（RRBS）（Gu et al., Nature Methods, 2010, Gu et al., Nature Protocols, 2011)。在此基礎(chǔ)上，谷紅倉研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種使用FFPE樣本生成DNA甲基化圖譜庫的技術(shù)（FFPE-RRBS），該技術(shù)能夠檢測(cè)納克級(jí)高度降解DNA。研究人員首先對(duì)10種常見腫瘤的新鮮凍存樣本進(jìn)行了RRBS測(cè)序，構(gòu)建了高質(zhì)量的原發(fā)灶訓(xùn)練集（n=498）。同時(shí)，利用轉(zhuǎn)移癌的FFPE組織構(gòu)建了獨(dú)立的轉(zhuǎn)移灶驗(yàn)證集（n=215）。接下來，研究人員利用四種甲基化評(píng)估方法和七種機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了28個(gè)分類器，其中基于平均甲基化的線性支持向量機(jī)（BELIVE）表現(xiàn)最佳，在轉(zhuǎn)移灶驗(yàn)證集上總體準(zhǔn)確度（AUC）達(dá)到0.95。最后，研究者進(jìn)行了前瞻性研究，對(duì)68名CUP患者的FFPE樣品進(jìn)行了判定，敏感度達(dá)到81%（top-1）；其中前三名CUP患者的預(yù)測(cè)結(jié)果（top-3）敏感度可達(dá)93%。
中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所谷紅倉研究員，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞卓越創(chuàng)新中心石建濤研究員，杭州市腫瘤醫(yī)院馬勝林教授為本文的通訊作者。該研究工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省和國(guó)家衛(wèi)健委等多個(gè)項(xiàng)目資助 。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41015-0
圖1 研究流程圖
圖2 FFPE-RRBS構(gòu)建protocol
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